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先天性角化不良
概况

        先天性角化不良(dyskeratosis congenita, DC),又称Zinsser-Cole-Engman综合征,是一种罕见的骨髓衰竭综合征,表现为显著的临床与遗传异质性。本病较为罕见,发病率约为1:1000000,无种族差异,可累及多个脏器系统,如皮肤、黏膜、眼、胃肠道、呼吸和血液系统等。目前,多认为本病是一种先天性遗传性疾病,以X-连锁隐性遗传方式为主,少数为常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传,故男性患者明显多于女性[1]


临床特点

        DC的主要临床特点为皮肤网状色素沉着、甲营养不良和黏膜白斑的三联症症状。除此之外,患者亦可出现骨髓衰竭、智力发育迟缓、肺部疾患及泌尿生殖器、骨骼及胃肠道病变等。骨髓衰竭和肺部疾患为两大严重威胁生命的并发症。大约80%的患者并发骨髓衰竭,为本病的首要死因。三联症的主要表现形式为:

        1. 皮肤网状色素沉着:暴露部位出现网状皮肤异色病样改变,呈灰褐色斑疹,有时出现水疱或大疱,病情随着年龄增长而变化,皮损局限于面部、颈部和躯干上部,还会伴随皮肤起皱、萎缩、毛细血管扩张、多汗及掌跖角化过度等。

        2.甲营养不良:指甲改变出现较早,通常发生在5~13岁之间,患者表现为甲营养不良或脱落,有时伴化脓性甲沟炎。

        3.黏膜白斑:白斑可出现在任何黏膜部位,最常累及口腔黏膜、食管、尿道和泪管,导致口腔黏膜白斑、吞咽与排尿困难或泪溢。

 

图1 先天性角化不良患者的临床表现
 
遗传学背景

        截至目前,OMIM数据库和Orphanet数据库中已报道和DC相关的基因共12个,分别为TERC、TERT、NHP2、TINF2、NOP10、PARN、ACD、WRAP53、CTC1、USB1、RTEL1和DKC1。按照遗传方式可以分为:

        1.X染色体隐性遗传的基因:DKC1
        2.常染色体显性遗传的基因:TERC、TERT、TINF2、ACD、RTEL1
        3.常染色体隐性遗传的基因:TERT、NOP10、NHP2、ACD、RTEL1、PARN、WRAP53、CTC1、USB1

        其中TERT、ACD、RTEL1有常染色体显性遗传与常染色体隐性遗传两种遗传方式。

        目前研究表明,端粒的缩短是引起先天性角化不良的主要原因。端粒酶对端粒长度的维持起着决定性的作用,端粒酶组分的多个基因突变均可引起端粒酶活性的改变。

 


图2 不同基因与端粒酶的关系
 
        突变体组分以颜色显示,灰色代表与疾病相关端粒组分的相关机制尚不明确。 这些突变影响端粒酶催化活性或持续合成能力(TERT和TR),端粒酶生物合成(由DKC1编码的dyskerin),NOP10和NHP2或端粒酶运输(TCAB1也被称为WRAP53)。 端粒综合征的突变也可能发生在shelterin组件中:TIN2(由TINF2编码),TPP1(由ACD编码),POT1,RAP1(由TERF2IP编码)。 CTC1和RTEL1分别影响滞后链合成和端粒复制。 PARN参与RNA加工和脱腺苷酸化[2]


基因检测意义

        先天性角化不良症与原发性免疫性血小板减少症、获得性再障、范可尼贫血和湿疹血小板减少伴免疫缺陷综合征在血液系统的病变中都有相似症状,容易造成混淆。因属罕见遗传性疾病,且起病年龄较早,临床资料和经验积累有限,故诊断年龄明显滞后,基因检测是及时准确诊断先天性角化不良的重要检测手段。 


实例解读

实例:
        患者男孩,10岁,临床表现为皮肤色素沉着、造血功能障碍、指甲发育不良等症状。
        家族史:患者哥哥、表兄也有类似的症状(已故),家系中其他成员目前没有症状。

 

图3  患者的家系图
 
 
 
NGS检测结果:
 

患者及家系成员Sanger验证结果:
患者Sanger验证DKC1基因半合子变异

 

患者母亲Sanger验证DKC1基因杂合变异
 

患者父亲Sanger验证DKC1基因无变异
 

家系内其他成员的Sanger验证结果
 

检测结果分析:

        从Sanger验证的结果证实患者该DKC1基因突变位点来源于其母亲,母亲遗传自姥姥,患者母亲及小姨均携带该突变位点;DKC1基因为X连锁隐性遗传,因此在母亲为携带者的情况下,子代若为男孩患病的概率为50%,子代为女孩则不患病;经过Sanger验证其表弟不携带该突变位点,无患先天性角化不良疾病风险;若患者父母继续生育,后代男孩建议进行产前诊断;因患者姐姐也携带DKC1基因突变位点,孕育后代时也建议进行产前诊断,以避免后代患先天性角化不良的风险。


遗传咨询:

        X-连锁隐性遗传在DC 患者中最常见(约占50%),由Heiss等于1998年首次报道,患者均为男性,突变基因DKC1位于Xq28,包含15个外显子,长度为15kb,编码角化不良蛋白,亦称角化不良素,目前已有许多学者发现该基因的致病突变(表1)。角化不良素是一种核仁蛋白,在真核生物中高度保守,包含两个TruB假尿苷合酶保守序列、多个磷酸化位点和一个位于羧基末端富含赖氨酸的重复区域。角化不良素序列高度保守提示该蛋白具有重要的功能,对cbf5p和NAP57功能研究表明角化不良素参与核糖体RNA的生物合成、核糖体亚单位的装配、着丝粒与微管的结合等。在cbf5p,NAP57以及酵母和细菌的TruB假尿苷合酶中存在蛋白质保守序列提示角化不良素有假尿苷合酶活性,这也在酵母的TruB同源物PUS4和cbf5p中被证实[3]

 
表1 目前DKC1基因在HGMD数据库已报道的致病位点

         DKC1基因11号外显子C1058T位点为热点突变,携带DKC1基因突变的患者中,约30%检测到这一突变。因该突变在人类DNA中经常发生,推测C1058T突变的高频率发生可能与CpG-TpG突变有关。与其他突变一样,该突变也轻度影响角化不良素的功能从而引起DC发病[4]
 
表2  DC相关的遗传咨询信息

参考文献

[1] Wei L I, Xie X T, Paediatrics D O, et al. Diagnosis and treatment of the dyskeratosis congenita in children[J]. World Clinical Drugs, 2017.
[2] Stanley S E, Armanios M. The Short and Long Telomere Syndromes: Paired Paradigms for Molecular Medicine[J]. Current Opinion in Genetics & Development, 2015, 33:1.
[3] Giardino S, Faraci M, Lanino E, et al. Successful Second Unrelated Donor Hematopoietic Stem Cell Transplant in a Patient With Dyskeratosis Congenital After First Graft Rejection.[J]. 2017.
[4] Lin J H, Lee J Y, Tsao C J, et al. DKC1 gene mutation in a Taiwanese kindred with X-linked dyskeratosis congenita[J]. Kaohsiung Journal of Medical Sciences, 2002, 18(11):573.
 

 


 

 

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